Das Labor der Zukunft – Digitalisierung in der Biotechnologie

Medikamente, Kosmetikprodukte, Lebensmittel: Für die Herstellung vieler Produkte aus unserem Alltag nutzt die Industrie Fein- und Grundchemikalien. Ein Großteil hiervon wird bisher auf Basis von Erdöl oder Erdgas kostengünstig, aber zu Lasten der Umwelt produziert.

Eine nachhaltige Alternative bietet die Biotechnologie. Sie kann Feinchemikalien effizient mithilfe von Mikroorganismen auf Basis nachwachsender Rohstoffe CO2-neutral erzeugen. So etwa werden Saccharose, Stärke oder Zellulose aus Pflanzenresten und Abfallströmen gewonnen und weiterverarbeitet. Allerdings mit einem Haken: Die Entwicklung neuer biotechnologischer Produktionsprozesse ist hochkomplex und sehr zeitintensiv. Wettbewerbsfähig ist die Biotechnologie bisher daher vor allem bei Substanzen, die mit klassischen chemischen Verfahren nicht oder nur sehr aufwendig und teuer hergestellt werden können. Das Potential der Biotechnologe ist damit aber bei weitem nicht ausgeschöpft.

Doch das ändert sich gerade: Mit dem vom Bundesforschungsministerium geförderten Forschungsprojekt „Digitalisierung in der Industriellen Biotechnologie“, kurz DigInBio, sollen die Entwicklungszyklen beschleunigt und Produktionsprozesse wirtschaftlich konkurrenzfähig gemacht werden.

Prof. Dr. Marco Oldiges: „Das Projekt hat das Ziel, das Potenzial und die Möglichkeiten insbesondere der Digitalisierung in Kombination mit der Automatisierung und der Miniaturisierung für die industrielle Biotechnologie aufzuzeigen.“

An drei Standorten wird die Optimierung der Bioprozess-Entwicklung vorangetrieben und in Demonstrations-Laboren erprobt. Die Digitalisierung ermöglicht einen schnellen Austausch von Versuchsergebnissen zwischen den Einrichtungen. So können die einzelnen Prozess-Schritte dezentral und dennoch optimal aufeinander abgestimmt entwickelt werden.

Der jeweilige Forschungsschwerpunkt liegt an unterschiedlichen Stellen entlang des Bioprozesses. Dieser beginnt mit der Charakterisierung und Auswahl der leistungsstärksten Mikroorganismen für die Produktion einer gewünschten Substanz, der so genannten Phänotypisierung. Die hier getesteten Mikroorganismenstämme sind gentechnisch optimiert, um möglichst produktiv zu sein. Nur ein Bruchteil der unzähligen Varianten eignet sich am Ende aber für die industrielle Anwendung. Diese „Besten der Besten“ gilt es zu finden. Im zweiten Schritt geht es um die eigentliche Prozess-Entwicklung, dabei werden die optimalen Bedingungen für eine effiziente Produktion ermittelt. Am Schluss steht die Aufbereitung, um ein reines Produkt zu erhalten.

Auf der Suche nach den High-Performern am Forschungszentrum Jülich

Auf der Suche nach den so genannten „High-Performern“ werden am Forschungszentrum Jülich ganze Bibliotheken von Mikroorganismen-Stämmen getestet. Mit bisherigen Methoden ist die Phänotypisierung extrem zeitaufwendig. Der Einsatz von Labor-Robotik-Systemen und die Miniaturisierung auf einen sehr kleinen Maßstab helfen, die Experimente zu beschleunigen:

Prof. Dr. Marco Oldiges: „Wir versuchen all diese händischen Schritte, die beim Labor-Bioreaktor anfallen, automatisiert auf der Mikrokultivierungs-Plattform ablaufen zu lassen. Das heißt, die Pipettierreinheit des Roboters ersetzt die Pipettierhand des Labor-Mitarbeiters und die Intelligenz der Prozesssteuerung sorgt dann dafür, dass entsprechende Analysen automatisch durchgeführt werden. Und wenn Sie sich vorstellen, dass ich in einem Labor-Bioreaktor vielleicht vier Reaktoren in einer Woche kultivieren kann, dann kann ich auf einer Mikrokultivierungs-Plattform sicherlich zwei Mal 48 Kultivierungen machen, also 96, knapp 100 Kultivierungen.“

Alle Labor-Geräte wurden im Rahmen des Projekts mit digitalen Schnittstellen ausgestattet. Die Geräte sind in ein gemeinsames Netzwerk integriert, so dass sie untereinander kommunizieren können. So können Experimente autonom ablaufen, Vorgänge beendet und neue Prozesse anstoßen werden, ohne dass Forschende beteiligt sind. Auch künstliche Intelligenz kommt hier zum Einsatz.

Durch den hohen Durchsatz an Experimenten, fallen wesentlich mehr Daten an. Hier hilft die automatisierte Datenverarbeitung, die großen Datenmengen auszuwerten.

Marco Oldiges: „Das heißt, wenn das Experiment fertig ist, kann der Auswertungs-Workflow sofort angestoßen werden. Und wenn der Mitarbeiter dann zurückkommt, hat er sofort die ausgewerteten Informationen aus seinen 96 Experimenten aus der Woche vorliegen.“

Nur wenige der vielen getesteten Stämme haben am Ende tatsächlich das Potenzial ein High-Performer zu sein. Doch auch weniger gut arbeitende Mikroorganismen können wichtige Informationen liefern: wenn man versteht, warum sie nur wenig Produkt erzeugen, kennt man die Stellschrauben, an denen gedreht werden muss, um die Produktivität zu verbessern.

Marco Oldiges: „Wir müssen idealerweise das ganze Nebenprodukt-Spektrum abrastern.  Eine Herausforderung ist häufig, dass es noch mit einer zeitaufwendigen Chromatografie verbunden ist, so dass jede Probe in einer Größenordnung von 5 bis 20 Minuten Analysen-Zeit hat. Und wir konnten das drastisch verkürzen, mit einer sehr schnellen Massenspektrometrie, so dass wir also in jeder Probe mit einer sehr hohen Geschwindigkeit dieses Nebenprodukt-Profil erstellen können.“

Die Versuchsergebnisse aus Jülich werden mit den Projektpartnern in München und Hannover geteilt. Sind nach zahlreichen Versuchen die besten Mikroorganismen-Stämme identifiziert, wird ermittelt, unter welchen Bedingungen sie besonders viel des gewünschten Produkts herstellen. Ein Prozess, der wiederum eine Vielzahl von Experimenten erfordert.

Automatisierte Prozessentwicklung an der TU München

Am Lehrstuhl für Bioverfahrenstechnik der Technischen Universität München wird an Verfahren und Technologien geforscht, um diesen Schritt zu beschleunigen.

Prof. Dr.-Ing. Dirk Weuster-Botz: „Hier geht es darum, Bioprozesse automatisiert und digital zu entwickeln. Das Entscheidende ist nun, dass hier 48 Rührkessel-Reaktoren im Milliliter-Maßstab automatisiert betrieben werden. Die sind gekoppelt an die nächstgrößere Stufe, nämlich vier Liter Reaktoren.“

In jedem der kleinen Bioreaktoren finden die Mikroorganismen andere Bedingungen vor, etwa unterschiedliche pH-Werte und Zufütterungsraten. Es gilt herauszufinden, unter welchen Bedingungen die Produktion am effizientesten ist. Die jeweils gesammelten Erfahrungen werden auch bei der Entwicklung zukünftiger Bioprozesse weiter genutzt.

Dirk Weuster-Botz: „Alle Daten, die ständig generiert werden, sind in einer Datenbank, werden automatisiert ausgewertet. Und das ganze Wissen wird immer weiterentwickelt und für weitere Prozess-Entwicklungen dann verfügbar gemacht. Man wird also unabhängig von den Kenntnissen desjenigen, der normalerweise im Labor hier arbeitet. Und die Reise geht ins Autonome. Das heißt in Zukunft geben wir einfach nur vor, wir haben den Stamm X und wir möchten gerne herausfinden, unter welchen Bedingungen wird jetzt am meisten Produkt gemacht. Und da die Software, die das Labor kontrolliert, ja weiß, welche Geräte wann aktiv sind, kann die Software auch automatisch planen, wie welche Experimente durchgeführt werden.“

Die Bio-Prozesse, die im Kleinen besonders effizient arbeiten, werden skaliert, um zu schauen, ob sie im größeren Maßstab ebenso produktiv sind.

Produktaufreinigung und digitale Assistenzsysteme an der Leibniz Universität Hannover

Ist am Ende der beste Bio-Prozess gefunden, werden die Daten an die Leibniz Universität Hannover weitergegeben. Mit dem Wissen aus München und den Mikroorganismenstämmen aus Jülich wird der Bioprozess, mit dem das Produkt besonders effizient hergestellt wurde, repliziert. Nun geht es darum, das Endprodukt möglichst verlustarm aufzureinigen.

Prof. Dr. Sascha Beutel: „Nach einer Zellkultur haben wir eine sehr komplexe Lösung vorliegen. Wir reden oft auch von einer explodierten Apotheke, in der ganz viele verschiedene Moleküle vorhanden sind. Aber wir wollen natürlich nur ein Ziel-Molekül im Endeffekt haben und das soll natürlich auch in einer Qualität vorliegen, in einer Reinheit vorliegen, sodass man das ohne Probleme als pharmazeutischen Wirkstoff oder ähnliches einsetzen kann.“

Die Produktaufreinigung wird am Serverschrank gestartet. Hier werden die gesamten Prozesse entworfen, verwaltet und gesteuert.

Sascha Beutel: „Wir zentrifugieren dann im ersten Schritt eben alles, was an Trümmern und festen Bestandteilen noch in der Lösung ist ab und geben dann diese Lösung auf eine Chromatografie-Anlage, in dem Fall eine kontinuierliche Chromatografie-Anlage, mit der wir dann eben das Ziel-Enzym aufreinigen können. Dafür bringen wir es in Kontakt mit einer festen Matrix. Und auf dieser festen Matrix sind eine Form von Anker-Molekülen da, die die Möglichkeit haben, dieses Molekül zu binden, und zwar selektiv nur dieses Ziel-Molekül. Das nennt man Affinitäts-Chromatografie und die nutzen wir hier aus.“

Aus der vorbeiströmenden Lösung binden die Ziel-Moleküle, also das gewünschte Produkt, an die Anker-Moleküle auf der Matrix. Ist ein Modul gesättigt, wird die Flüssigkeit auf die nächste Trennsäule umgeleitet. So wird ein Verlust vermieden. Im nächsten Schritt wird durch Zugabe eines Trennmittels die Bindung wieder aufgelöst. So wird das Produkt separat von den restlichen Molekülen der Zellkultur in Reinform wieder in Lösung gebracht und kann nun weiterverarbeitet werden.

Um die Laborarbeit zu unterstützten, wird in Hannover auch an digitalen Assistenzsystemen geforscht.

Sascha Beutel: „Eines der Interaktions-Medien, mit denen wir arbeiten, ist unter anderem eine Datenbrille. Die bietet sich im Labor absolut an, weil es muss im Labor sowieso eine Labor-Schutzbrille zwingend getragen werden und andererseits ist die Datenbrille in der Lage, über den QR-Code zum Beispiel weiterführende Informationen zur Verfügung zu stellen aber auch bestimmte Chemikalien auszuwählen. Und ermöglicht über Sprachsteuerung auch mit dem digitalen System zu interagieren, zum Beispiel die Zentrifuge starten oder eben den nächsten Arbeitsschritt aufrufen.“

 

Neue Zukunftstechnologien für die Biotechnologie

 

Das Forschungsprojekt Dig In Bio betritt an vielen Stellen Neuland und zeigt, wie das biotechnologische Labor der Zukunft aussehen kann. Automatisierte Verfahren übernehmen aufwendige Labortätigkeiten und verschaffen den Forschenden Zeit für die wichtige wissenschaftliche Arbeit. Insgesamt ermöglichen die neuen Technologien eine schnellere und effizientere Bioprozess-Entwicklung. Ziel ist nun, das, was hier im akademischen Bereich entwickelt und erprobt wird, zukünftig auch im industriellen Maßstab einzusetzen. So könnten in Zukunft weit mehr Produkte biotechnologisch hergestellt und erdölbasierte Produktionsverfahren durch nachhaltigere Herstellungsprozesse ersetzt werden.

 

 

 

Redaktion: Katja Wehling
Kamera: Robert Quante, Hamid S. Esfahlani, Jens Kauer
Schnitt: Hamid S. Esfahlani
Sprecherin: Beatrix Boldt
Animation: Bildbad