Zufallsmoleküle sind zu selten bioaktiv

Wesentlich für die Arbeit Waldmanns und seines Teams ist der systematische Ansatz, eine Abkehr von den Methoden der 1990er-Jahre. In jener Zeit erzeugten Chemiker automatisiert Hunderttausende unterschiedlicher Verbindungen nach dem Zufallsprinzip und testeten diese auf ihre pharmakologische Wirksamkeit. Doch nur etwa jede hunderttausendste Verbindung zeigte tatsächlich eine biologische Aktivität. Viel zu wenig, denn auf dem Weg zu einem Medikament scheitern die meisten Substanzen. „Es bringt nichts, die Substanzbibliotheken immer weiter aufzustocken“, resümiert Waldmann.

Seitdem richten die Forscher ihren Blick verstärkt auf Naturstoffe, denn diese Substanzen sind oftmals biologisch wirksam – ein Drittel aller Arzneimittel basiert auf Naturstoffen. „Fast alle Antibiotika leiten sich von Naturstoffen ab“, erläutert Waldmann. Allerdings sind diese Stoffe oft komplex aufgebaut, die Synthese im Labor ist schwierig und langwierig und „oft nicht dafür geeignet, Substanzen in großen Mengen für die Industrie zu produzieren“, so Waldmann. Der Biochemiker verfolgt daher einen anderen Ansatz: „Wir analysieren, wie die biologischen Eigenschaften der Naturstoffe in deren Struktur verankert sind“, erklärt er. „Dann versuchen wir daraus Prinzipien abzuleiten.“

Zusammenhänge zwischen Struktur und Aktivität

Lassen sich zwischen den Eigenschaften und den Strukturen Zusammenhänge herstellen, versuchen die Wissenschaftler, diese Strukturen mit möglichst einfachen Molekülen nachzubilden – in der Hoffnung, dass diese die gleiche biologische Aktivität aufweisen. Neben Methoden aus der Biochemie, der Organischen Chemie und der Molekularbiologie, hilft den Forschern dabei eine eigens entwickelte Software, der „Scaffold Hunter“, zu deutsch „Gerüstjäger“. Das Programm unterstützt die Chemiker bei der Suche nach erfolgversprechenden Grundgerüsten für die Synthese neuer, einfacher Verbindungen.

Häufig liegt die interessanteste Lösung irgendwo in der Mitte zwischen maximaler Schlichtheit und ursprünglicher Komplexität. An Zellkulturen identifizieren und testen die Forscher dann die Angriffspunkte dieser neuen Moleküle. „Ist der Mechanismus krankheitsrelevant, endet hier die Grundlagenforschung und es beginnt die Wirkstoffforschung“, erläutert Waldmann. Das obliegt in der Regel Partnern aus der Pharmaindustrie.

Krebszellen gezielt aushungern

Zwei aktuelle Beispiele nennt der Abteilungsdirektor, bei denen sich der Ansatz der Dortmunder als vielversprechend erweist. Der erste betrifft die Tumorforschung. „Krebszellen haben einen hohen Energie- und Nährstoffverbrauch. Verhindern wir die Zuckeraufnahme, können wir den Krebs vielleicht aushungern“, erläutert Waldmann. Die Forscher haben daher Naturstoffe gesucht, die den Glukosetransport in die Zellen verhindern, und aus diesen vereinfachte Substanzen abgeleitet. Ob daraus jemals ein Medikament werden wird, ist noch unklar – aber der Ansatz scheint zu funktionieren.

Ähnlich ist der Ansatz gegen Überreaktionen des Immunsystems, bei denen der Körper zu viele spezialisierte Immunzellen, sogenannte Neutrophile, produziert. Die Teilung dieser Immunzellen benötigt viel Energie, ähnlich wie das Wachstum von Tumoren. „Wir haben eine Substanz gefunden, die diese überschüssige Reaktion zelltypspezifisch verhindern kann“, berichtet Waldmann. Darauf basierend könnten nun neue Therapien entwickelt werden.

Wirkstoffentwicklung braucht ausdauernde Grundlagenforschung

Beteiligt an den Erfolgen sind rund 30 bis 40 Personen, die im Team von Waldmann forschen. „Wir sind sehr breit aufgestellt“, hebt der Abteilungsdirektor hervor. „Ich habe die Erfahrung gemacht, dass es extrem inspirierend ist, nicht nur unter seinesgleichen, sondern unter den anderen, also Biologen, Biochemikern, Biophysikern, zu leben und so ganz neue Impulse zu erhalten“, sagte Waldmann einmal in einem Interview. Heute betont er zudem, dass Grundlagenforschung eine systematische, ausdauernde Arbeit sei; man müsse aber immer auf das Ungewöhnliche vorbereitet sein. Und man brauche damals wie heute beide: Spezialisten und Leute, die neue Erkenntnisse in andere Gebiete übertragen. Als Grenzgänger zwischen Chemie und Biologie lebt Waldmann das seit Jahrzehnten beispielhaft vor.

Autor: Björn Lohmann