Bäckerhefe lässt sich genetisch so verändern, dass sie wertvolle Chemikalien herstellt. Welche Eingriffe ihre Leistung verbessern, kann im Labor jedoch nur für einen kleinen Teil der möglichen Varianten getestet werden. Forschende der TU Delft und von dsm-firmenich nutzten deshalb maschinelles Lernen, um Stämme für die Herstellung einer industriell relevanten Verbindung auszuwählen.

170 Millionen Hefedesigns als Suchraum

Als Zielstoff wählten die Forschenden p-Cumarsäure. Die aromatische Verbindung dient als Ausgangsstoff für zahlreiche pflanzliche Inhaltsstoffe, darunter Flavonoide, und ist deshalb für biotechnologische Produktionsverfahren interessant. Das Team kombinierte 18 Gene des Hefestoffwechsels mit 20 Promotoren. Diese DNA-Abschnitte steuern, wie stark ein Gen abgelesen wird. Daraus ergaben sich rund 170 Millionen mögliche Hefedesigns.

Zunächst erzeugten die Forschenden eine Bibliothek aus Hefestämmen mit zufälligen Genkombinationen der p-Cumarsäure-Synthese. Sie untersuchten 3.000 Kolonien auf ihre p-Cumarsäure-Produktion und bestimmten bei ausgewählten Stämmen die eingebauten Genvarianten. Mit diesen Daten lernte ein Rechenmodell, die Leistung nicht getesteter Kombinationen vorherzusagen. Bei einer internen Prüfung stimmten berechnete und gemessene Werte weitgehend überein. Sehr produktive Stämme unterschätzte das Modell jedoch teilweise, schwächere überschätzte es.

Vielfalt verbessert die Auswahl

Für die nächste Runde bewertete das Modell neue Kombinationen und stellte vier Gruppen mit jeweils 25 Hefedesigns zusammen. Einige konzentrierten sich auf Varianten mit hoher vorhergesagter Leistung, andere bezogen genetisch vielfältigere Kandidaten ein. Die empfohlenen Stämme wurden anschließend hergestellt und im Labor geprüft.

Dabei erfasste das Modell den allgemeinen Trend, konnte einzelne Varianten aber weniger zuverlässig unterscheiden. Besonders erfolgreich war eine ausgewogene Auswahl, die auf einem bereits verbesserten Hefestamm aufbaute. Der beste Kandidat bildete etwa 2,4-mal so viel p-Cumarsäure wie der Ausgangsstamm und ein Drittel mehr als eine Variante, die allein der höchsten Modellvorhersage folgte.

Einen Produktionsrekord stellt der Wert nicht dar. Mit stärker optimierten Hefen wurden bereits 12,5 Gramm pro Liter erzielt. Zudem liefen die Versuche in Mikrotiterplatten mit 350 Mikrolitern Kultur. Die Studie zeigt damit vor allem, wie maschinelles Lernen große genetische Suchräume erschließen kann. Für industrielle Anwendungen müssten auch Fermentationsbedingungen und Skalierung einbezogen werden.

ag