Mikroorganismen sind Meister der Chemie. In ihren Zellen laufen Reaktionsnetzwerke ab, für die die industrielle Verfahrenstechnik ganze Anlagen braucht, und das oft bei Raumtemperatur, ohne hohem Druck und mit erstaunlicher Effizienz. Besonders bei komplexen Produkten wie Arzneistoffen oder Proteinen sind sie für die chemische Industrie längst hochinteressante Kandidaten und gelten als „Mini-Fabriken“ der Zukunft. Doch diese biologischen Systeme folgen keiner industriellen Logik. Sie nutzen und produzieren das, was ihnen selbst einen Vorteil verschafft. Werden sie in eine andere Richtung gedrängt, reagieren sie oft instabil oder gar nicht.
Im Projekt biofactur-e versuchen Forschende genau diesen Abstand zwischen biologischer Eigenlogik und industriellem Bedarf zu überbrücken. Die Vision: CO₂ als Rohstoff erschließen und mithilfe von Bakterien in hochwertige Chemikalien umwandeln. Dazu zählt die Aminosäure Cystein, die in zahlreichen Produkten der Pharma-, Lebensmittel- und Chemieindustrie zum Einsatz kommt. Sechs Partner aus Industrie und Wissenschaft arbeiten hier zusammen: Wacker Chemie AG, b.fab GmbH, Proteineer GmbH, das Karlsruher Institut für Technologie, die Charité – Universitätsmedizin Berlin und das DECHEMA Forschungsinstitut. Gefördert wird das Vorhaben vom Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) mit rund 2,2 Millionen Euro. Projektkoordinator Dr. Carsten Bornhövd von Wacker beschreibt die Zusammenarbeit als entscheidenden Erfolgsfaktor: „Alle sind offen, stellen Fragen und wollen verstehen, was der andere macht.“ So entstehe Schritt für Schritt eine industrielle Wertschöpfungskette auf Basis eines Treibhausgases.
In biofactur-e betrachten die Forschenden die einzelnen Prozessschritte als Teil einer durchgängigen Produktionskette vom Treibhausgas CO₂ bis zum fertigen Produkt. Der Weg dorthin erfolgt in zwei Stufen. Zunächst wird Kohlenstoffdioxid mithilfe elektrischer Energie in Methanol umgewandelt. Dieser erste Schritt basiert auf einer sogenannten elektroenzymatischen Synthese. Dabei arbeiten Enzyme, die chemische Reaktionen besonders präzise steuern, mit elektrischer Energie aus der Elektrochemie zusammen. Auf diese Weise wird das chemisch stabile und energiearme CO₂ schrittweise in das energiereichere Methanol überführt.
Im zweiten Schritt dient das Methanol als Kohlenstoff- und Energiequelle für Colibakterien. Diese bauen daraus wertvolle Chemikalien wie die Aminosäure Cystein auf. Damit die Mikroorganismen das können und möglichst effizient arbeiten, setzen die Forschenden nicht nur auf modernste Technologien, sondern nutzen auch grundlegende biologische und physikalische Prinzipien für sich. Dazu gehört etwa die Evolution, mit der besonders leistungsfähige Zellen ausgewählt werden können, oder die gezielte Ausfällung von Produkten, die deren Gewinnung erleichtert.
Bevor die ersten Enzyme entwickelt oder Bakterien kultiviert werden, beginnt die Arbeit am Computer. Mithilfe künstlicher Intelligenz suchen die Forschenden nach geeigneten biologischen Werkzeugen und planen zentrale Schritte der späteren Produktionskette bereits digital vor. Der Reaktionsweg, mit dem die Forschenden in biofactur-e CO₂ schrittweise in höherwertige chemische Produkte umwandeln wollen, existiert so in der Natur nicht. Dafür braucht es neue biologische Katalysatoren, maßgeschneiderte Enzyme, die die einzelnen Reaktionen effizient, präzise und möglichst energiearm umsetzen können.
Die Proteineer GmbH entwickelt daher eine KI-gestützte Plattform, die große biologische Datenbanken mit modernen Modellen kombiniert. Ziel ist es, Enzyme zu identifizieren und zu optimieren, die CO₂ in den gewünschten Reaktionsschritten umsetzen können. Statt im Labor zufällig Varianten zu testen, werden Kandidaten zunächst digital am Computer vorhergesagt und bewertet. Das spart Zeit und reduziert die experimentelle Komplexität.
Doch einfach „die KI“ fragen und sofort ein perfekt funktionierendes System erhalten – so leicht ist es nicht. Joseph Heenan von Proteineer beschreibt die Schwierigkeiten so: „Die zentralen Herausforderungen waren die Vielzahl an KI-Ansätzen sowie die Besonderheiten der CO₂-Chemie.“ Zum einen musste das Team unterschiedliche KI-Modelle testen, anpassen und weiterentwickeln, damit die Plattform nicht nur leistungsfähig, sondern auch praktisch für die Projektpartner im Labor nutzbar wird. Zum anderen ist Kohlenstoffdioxid selbst eine schwierige Ausgangssubstanz. Das Molekül ist chemisch sehr stabil und energiearm. Geeignete Enzyme zu finden oder zu entwickeln, die CO₂ kontrolliert in die gewünschten Reaktionsschritte überführen können, ist deshalb eine besondere Herausforderung. Dennoch gelang es dem Team von Proteineer eine Plattform zu entwickeln, die den experimentell arbeitenden Projektpartnern eine gezielte Vorauswahl vielversprechender Enzymkandidaten ermöglicht und damit die aufwendige Laborarbeit deutlich eingrenzt.
Die durch Computermodelle identifizierten Enzyme bilden die Grundlage für die Reaktionsschritte vom Kohlenstoffdioxid zu Cystein. Im ersten Schritt der Prozesskette wird CO₂ zu Methanol umgewandelt, einer zentralen Zwischenstufe, die als Kohlenstoff- und Energiequelle für die weitere biotechnologische Nutzung dient. Dieser Umwandlungsschritt erfolgt in einer „elektroenzymatischen Reaktionskaskade“, die gemeinsam vom Karlsruher Institut für Technologie (KIT) und dem DECHEMA-Forschungsinstitut (DFI) entwickelt wird.
Diese Kaskade lässt sich als eine Abfolge aufeinander abgestimmter Einzelschritte verstehen, in denen Enzyme wie Stationen eines molekularen Fließbands zusammenarbeiten. Dabei wird CO₂ schrittweise über die Zwischenstufen Formiat und Formaldehyd zu Methanol reduziert. Das Treibhausgas wird also energetisch „aufgeladen“ und dadurch für die Bakterien verwertbar gemacht. Die dafür benötigte Energie stammt aus elektrischem Strom, idealerweise aus erneuerbaren Quellen.
Die Forschenden am KIT bauen dabei auf den theoretischen Arbeiten von Proteineer auf. Sie kombinieren Enzym-Design, Elektrochemie und Verfahrenstechnik, um genau jene biologischen Katalysatoren zu verbessern, die den Übergang von CO₂ zu Methanol überhaupt erst möglich machen. Sie sind dabei nicht die Einzigen, die sich an diesem vielversprechenden, aber auch komplexem Ansatz versuchen. „Die dreistufige elektroenzymatische Synthese von Methanol wurde bereits von anderen Forschenden untersucht – ohne nachhaltigen und skalierbaren Erfolg“, betont Prof. Dirk Holtmann vom KIT. „Wir haben den kritischen Schritt der Kaskade identifiziert und arbeiten erfolgreich an Lösungen, um die bisherigen Herausforderungen, insbesondere den direkten Elektronentransfer, zu optimieren.“
Gemeint ist die feine Kopplung von Biologie und Elektronik, denn die Biokatalysatoren können nicht einfach an eine Steckdose angeschlossen werden. „Damit diese Energieversorgung der Enzyme mit elektrischem Strom möglich wird, sind Enzymmodifikationen und -immobilisierungen sowie zahlreiche Prozessanpassungen notwendig“, erklärt Ina Depentori vom DFI. Viele Parameter, etwa das Elektrodenmaterial, die Abstände zwischen Enzym und Elektrode oder die chemischen Bedingungen in der Lösung, entscheiden darüber, ob die Reaktion stabil läuft oder nicht. Ziel ist eine robuste Schnittstelle zwischen technischer und biologischer Welt. So entsteht eine Art molekulare Brücke, die CO₂ in eine Form überführt, die anschließend von Mikroorganismen weiterverarbeitet werden kann.
Mit Methanol steht nun eine Quelle für Kohlenstoff und Energie bereit, die das gut erforschte und robust kultivierbare Bakterium E. coli in hochwertige Produkte umwandeln soll. Es lässt sich gezielt genetisch umbauen und für neue Stoffwechselwege nutzen, kann aber von Natur aus kein Methanol verwerten. Deshalb kommt in den Zellen ein künstlich eingeführter Stoffwechselweg zum Einsatz, der „reduktive Glycin-Pathway“. Er ermöglicht es, einfache Kohlenstoff-Verbindungen in den Stoffwechsel der Bakterien einzuspeisen. Vorangetrieben wird dieser Ansatz im Konsortium von b.fab. Das Unternehmen entwickelt Plattformstämme, die zunächst Formiat nutzen konnten und nun auch Methanol verarbeiten sollen. „Unsere Aufgabe ist es die Plattform-Mikroorganismen zu entwickeln, so dass sie am Ende die CO₂-basierten, flüssigen Rohstoffe effizient umsetzen und den Kohlenstoff aus dem CO₂ in Aminosäuren einbauen,“ erläutert Frank Kensy von b.fab.
Damit die modifizierten Zellen auch unter realen Bedingungen stabil wachsen und gleichzeitig die gewünschten Produkte herstellen, bringt die Gruppe von Dr. Steffen Lindner an der Charité ihre Expertise ein. Sie macht Evolution gezielt zum Entwicklungswerkzeug, um besonders leistungsfähige Zellen gezielt auszuwählen. Ein zentrales Instrument ist dabei die „adaptive Laborevolution“. Dabei werden die Bakterien über viele Generationen hinweg unter Selektionsdruck kultiviert. Nur Varianten, die Methanol effizient nutzen, setzen sich durch. Zusätzlich wird das Überleben der Bakterien direkt an die Produktbildung gekoppelt. Lucas Hille, Doktorand in der Gruppe von Lindner, bringt das Prinzip der sogenannten wachstumsgekoppelten Produktion auf den Punkt: „Unser Bakterium kann nur wachsen, wenn es auch gleichzeitig produziert.“ Diese Verschaltung macht die Zellen zu einem biologischen Optimierungssystem. So wird E. coli zu einer Art Plattform, die Methanol nicht nur toleriert, sondern aktiv als Kohlenstoffquelle nutzt und in höherwertige Substanzen überführt.
Ein weiterer eleganter Baustein des Systems stammt aus der klassischen industriellen Biotechnologie. Wacker Chemie nutzt bereits optimierte E.-coli-Stämme zur Produktion der Aminosäure Cystein aus Zucker. Dort kommt ein einfacher, aber wirkungsvoller physikalischer Effekt zum Einsatz: Das von den Zellen ausgeschiedene Cystein wandelt sich in der Lösung zu Cystin, einer Form, die schlecht wasserlöslich ist und deshalb als Feststoff ausfällt. Dieser Effekt wirkt wie ein natürlicher „Produkt-Absauger“. Sobald sich Cystin bildet, wird es kontinuierlich aus der Lösung entfernt. Dadurch kann es nicht mehr in die Zellen zurückgelangen, und der Stoffwechsel wird immer weiter in Richtung Produktbildung gedrängt. Das ausgefällte Cystin kann nach dem Abtrennen wieder in das gewünschte Produkt Cystein überführt werden.
Im Projekt biofactur-e wird dieser etablierte Prozess der mikrobiellen Cysteinproduktion nun mit einem neuen Stoffwechselweg zur Nutzung von Methanol kombiniert. Für Dr. Carsten Bornhövd von Wacker Chemie AG liegt genau darin der besondere Reiz des Projekts: „Wir haben hier ein funktionierendes industrielles System und versuchen nun, es auf eine völlig neue Kohlenstoffquelle zu übertragen und so den CO₂-Fußabdruck zu verringern.“ Neben der Entwicklung der Produktionsstämme bringt WACKER dabei auch seine Erfahrung in der industriellen Hochskalierung ein. Denn ein Prozess, der im kleinen Labormaßstab funktioniert, muss später auch in deutlich größeren Fermentern stabil laufen – eine zentrale Voraussetzung dafür, damit aus einer technologischen Idee tatsächlich industrielle Produktion werden kann.
Warum biofactur-e die Bioökonomie von morgen prägt
Zweistufige CO₂-Nutzung: biofactur-e verbindet eine „elektroenzymatische“ Umwandlung mit mikrobieller Produktion und zeigt, wie CO₂ Schritt für Schritt in nutzbare chemische Bausteine überführt werden kann.
Strom treibt Enzyme an: Elektrischer Strom aus erneuerbaren Quellen wird direkt in enzymatische Reaktionen eingespeist und macht CO₂ überhaupt erst chemisch reaktiv.
Evolution als Optimierungswerkzeug: Durch wachstumsgekoppelte Bioproduktion und adaptive Laborevolution entstehen Bakterien, die Methanol verwerten und gleichzeitig effizient Produkte bilden.
Physik als Produktionshilfe: Die gezielte Ausfällung von Cystin entfernt das Produkt aus der Lösung und verstärkt so automatisch die weitere Herstellung.
Im Projekt biofactur-e entsteht eine CO₂-basierte Produktionsplattform durch das Zusammenspiel vieler ineinandergreifender Technologien. Schritt für Schritt bauen die Forschenden eine Prozesskette auf, von der KI-gestützten Enzymsuche über die stromgetriebene enzymatische Umwandlung von CO₂ bis hin zur mikrobiellen Produktion von Aminosäuren. Dabei wurden bereits wichtige Etappen erreicht. Geeignete Enzymvarianten für die elektroenzymatische Methanol-Synthese konnten identifiziert und optimiert werden, ebenso zentrale elektrochemische Komponenten für die stabile Versorgung der Reaktionskaskade mit Elektronen. Parallel gelang es, E.-coli-Stämme so umzubauen, dass sie Methanol als Kohlenstoffquelle nutzen und daraus Cystein produzieren können.
Noch sind die einzelnen Technologien nicht weit genug entwickelt, um gemeinsam einen industriellen Prozess zu bilden. Der nächste Schritt besteht deshalb darin, die verschiedenen Module zu integrieren und ihre Leistungsfähigkeit weiter zu steigern – etwa durch evolutionsgetriebene Optimierungsverfahren. „Die wachstumsgekoppelte Bioproduktion nutzen wir in der Industrie bisher noch nicht. Aber wir sehen darin großes Potenzial, gerade wenn man das System als Plattform denkt“, erklärt Projektkoordinator Bornhövd. Denn langfristig soll biofactur-e nicht nur die Herstellung einzelner Produkte wie die Aminosäure Cystein ermöglichen, sondern die Grundlage für eine flexible CO₂-basierte Produktionsplattform schaffen. Auch andere für die Chemieindustrie interessante Produkte wie Glycolat oder organische Säuren könnten künftig über ähnliche Ansätze hergestellt werden, selbst dann, wenn sie sich nicht wie Cystin einfach aus dem Medium ausfällen lassen. Aus vielen einzelnen technologischen Lösungen soll daher Schritt für Schritt eine flexible Produktionsplattform entstehen, die CO₂ als Rohstoff für die chemische Industrie nutzbar macht.
von Hanna Berger
 | biofactur-eCO2-basierte Bioproduktionsplattform für Cystein, Aspartat und Glycolat via (elektro-)enzymatischem Methanol |
| Projektpartner | Wacker Chemie AG b.fab GmbH Proteineer GmbH Karlsruher Institut für Technologie Charité - Universitätsmedizin Berlin DECHEMA Forschungsinstitut |
| Förderung | Bundesministerium für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) |
| Fördermaßnahme | CO2BioTech: CO2 und C1-Verbindungen als Rohstoffe für die Industrielle Bioökonomie |
| Projektträger | Projektträger Jülich (PtJ) |
| Laufzeit | 01/2024–12/2026 |
| Förderkennzeichen | 031B1398A-F |
| Fördersumme | 2.219.998 € |
