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27.02.2013

Biosynthesewege planen und konstruieren

Gerade komplexe Wirkstoffmoleküle lassen sich häufig einfacher durch Mikroben herstellen als mit aufwendigen chemischen Synthesen. Mit biotechnischen Methoden lassen sich Mikroben wie nach dem Baukastenprinzip maßschneidern, um bestimmte Naturstoffe zu synthetisieren. Dieses Ziel verfolgen Silke Wenzel und Rolf Müller von der Universität des Saarlandes und Hubert Bernauer von der Firma ATG:biosynthetics GmbH in Merzhausen bei Freiburg. Die Pharmbiotec GmbH ebenfalls aus Saarbrücken stellt dazu die notwendigen analytischen Werkzeuge zur Verfügung. Im Verbundprojekt „SynBioDesign- Synthetische Biologie zum Design von Produktionssystemem für komplexe Naturstoffe“ soll mithilfe des Metabolic Engineering die Produktion komplexer Moleküle optimiert werden. Damit könnten sich künftig in den Mikroben auch Moleküle in neuen Strukturvarianten herstellen lassen, die sich bisher nicht gewinnen ließen.

Eine Durchstichflasche
In kleinen Durchstichflaschen können die komplexen Naturstoffe für eine spätere Analyse aufbewahrt werden.
Quelle: 
Müller/Bernauer/Wenzel

Gemeinsam mit dem Projektpartner ATG:biosynthetics GmbH aus Merzhausen bei Freiburg arbeitet Müller daran, für das Myxobakterium Myxococcus xanthus optimierte Expressionsboxen bereitzustellen. Diese DNA-Kassetten sind von den Experten so gestaltet worden, dass sie jeweils mindestens eine biokatalytische Funktion optimal erfüllen können. Die besondere Stärke des Systems liegt dann in der Kombination unterschiedlicher Boxen zu einem künstlichen Stoffwechselweg. So lässt sich mit einem vorher festgelegten Ablauf gezielt ein bestimmter komplexer Naturstoff  produzieren. Das ehrgeizige Ziel: „In dem Projekt sollen die Grundlagen geschaffen werden, um komplexe Biosynthesen mit zum Teil mehr als 100 Schritten ermöglichen“, so Müller. Eines Tages könnten dann Feinchemikalien, Nahrungsmittelbestandteile oder Wirkstoffe mit biologischer Aktivität im Industriemaßstab produziert werden.

Um eine optimale Ausbeute zu erreichen, reicht es nicht aus, nur in der Natur bereits vorhandene Enzymkaskaden zu nutzen. Zusätzlich müssen die dafür codierenden Gene im Sinne einer Optimierung umprogrammiert werden. Damit das gelingen kann, sind aber umfangreiche Laborversuche und bioinformatische Simulationen nötig. Zunächst werden die in den unterschiedlichen Mikroorganismen vorkommenden Gencluster miteinander verglichen. Die jeweils am besten geeigneten Bausteine werden anschließend zu einem optimalen neuen System zusammengefügt. Wie gut diese tatsächlichen Systeme wirklich funktionieren wird anschließend im Labor durch Untersuchungen auf DNA- RNA- und Proteinebene genau erfasst. Aus den Daten lässt sich ableiten, welche Faktoren über die Qualität des künstlichen Synthesewegs entscheiden. So lässt sich der künstliche Synthesewege immer weiter optimieren.  (bk)

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