Eine Produktionsanlage, die über Wochen oder sogar Monate stabil läuft. Keine schleichenden Ausfälle, kein langsamer Leistungsabfall. Stattdessen ein System, das sich selbst im Gleichgewicht hält, weil die Regeln der Natur direkt in die Produktion eingebaut sind und mitarbeiten. Genau diese Stabilität gilt heute als entscheidender Faktor, wenn biotechnologische Verfahren künftig fossile Chemieproduktion ersetzen sollen.
Mikroorganismen können in solchen Verfahren Erstaunliches leisten. Denn Bakterien, Hefen und andere mikroskopisch kleine Zellen sind wahre chemische Vielzweckfabriken: Sie stellen Alkohole her, Aminosäuren, Kunststoffvorstufen, Arzneistoffe oder hochspezialisierte Chemikalien und können dafür biobasierten Rohstoffe, etwa Zucker aus Pflanzen, Reststoffen aus der Landwirtschaft oder sogar Kohlenstoffdioxid aus Abgasen nutzen. Doch zwischen dieser biologischen Leistungsfähigkeit und einer industriell nutzbaren Produktion klafft eine Lücke. Viele Prozesse verlieren im Laufe der Zeit an Stabilität. Die Leistung der Mikroorganismen nimmt ab, Nebenpopulationen setzen sich durch oder der Stoffwechsel driftet in unerwünschte Richtungen. Am Ende muss die Produktion gestoppt, der Reaktor gereinigt und die Kultur neu gestartet werden.
Damit biologische Produktionssysteme tatsächlich zu einer wirtschaftlichen Alternative zur erdölbasierten Chemie werden können, reicht es also nicht aus, dass Mikroorganismen prinzipiell die gewünschten Stoffe herstellen können. Entscheidend ist, dass sie dies effizient und möglichst kontinuierlich tun. Genau an diesem Punkt setzt ein Ansatz an, der in der modernen Biotechnologie zunehmend Aufmerksamkeit erregt: die wachstumsgekoppelte Bioproduktion. Die Idee dahinter ist, natürliche Prinzipien wie Wachstum und evolutionäre Selektion direkt für stabile Produktionsprozesse zu nutzen. Um zu verstehen, warum dieser Ansatz als möglicher Wendepunkt für die industrielle Biotechnologie gilt, lohnt sich zunächst ein Blick auf die heute dominierenden Produktionsverfahren und darauf, warum viele davon langfristig instabil werden.
Wer an industrielle Biotechnologie denkt, stellt sich oft hochmoderne Anlagen vor, in denen Mikroorganismen ununterbrochen wertvolle Chemikalien produzieren. Tatsächlich sieht die Realität meist anders aus. Ein großer Teil biotechnologischer Produktionsprozesse läuft nach dem Prinzip einzelner Produktionschargen: die sogenannte Batch- oder Fed-Batch-Kultivierung.
Beim klassischen Batch-Verfahren werden alle benötigten Nährstoffe zu Beginn in einen Bioreaktor gegeben. Die Mikroorganismen wachsen, produzieren den gewünschten Stoff und irgendwann endet der Prozess. Die Nährstoffe sind verbraucht, Nebenprodukte sammeln sich an und die Kultur verliert an Leistung. Danach muss der Reaktor geleert, gereinigt und sterilisiert werden, bevor der nächste Durchlauf beginnen kann. Das Fed-Batch-Verfahren erweitert dieses Prinzip zwar, indem während der Kultivierung weitere Nährstoffe zugeführt werden. Dadurch lassen sich höhere Zelldichten und längere Produktionsphasen erreichen. Dennoch bleibt auch dieses Verfahren ein diskontinuierlicher Prozess mit regelmäßigen Unterbrechungen. Für die Industrie ist das ein erheblicher Nachteil. Während der Reaktor gereinigt oder neu vorbereitet wird, steht die Produktion still, obwohl die Anlagen teuer sind und wirtschaftlich möglichst dauerhaft genutzt werden müssten. Hinzu kommen hohe Energie- und Wartungskosten durch das ständige An- und Abfahren der Prozesse.
Das eigentliche Problem liegt dabei tief in den „Spielregeln“ der Biologie verwurzelt. Denn aus Sicht der Zellen ist die Produktion vieler industriell gewünschter Stoffe oft keine sinnvolle Aufgabe. Sie kostet Energie und Ressourcen, ohne der Zelle unmittelbar einen Vorteil zu verschaffen. Über die Zeit entstehen natürlicherweise immer wieder Mutanten, also Zellen mit leicht veränderter Genetik. Manche davon produzieren weniger oder gar nichts, wachsen aber dafür schneller und haben so einen Vorteil. Diese Nicht-Produzenten setzen sich schrittweise durch und verdrängen die produktiven Zellen. Je länger eine Kultur läuft, desto größer wird die Wahrscheinlichkeit, dass sich evolutionär bevorzugte Nicht-Produzenten durchsetzen und die Produktivität einbricht. Viele industrielle Verfahren beenden den Prozess daher bewusst frühzeitig, bevor dieser Effekt zu stark wird. Gerade die Fähigkeit biologischer Systeme zur Anpassung ist also eines der größten Hindernisse für ihren industriellen Einsatz.
Dr. Steffen Lindner entwickelt an der an der Charité Berlin alternative biotechnologische Prozesse. Das Grundproblem klassischer Batch-Kultivierung beschreibt er als einen fundamentalen Konflikt zwischen industriellen Interessen und biologischer Evolution: „Die Zellen optimieren sich evolutionär nicht für unsere Produktion, sondern immer zuerst für ihre eigene Fitness.“ Genau deshalb verfolgt Lindner einen anderen Ansatz. Die sogenannte wachstumsgekoppelte Bioproduktion versucht nicht mehr, diese evolutionären Prozesse zu unterdrücken. Stattdessen soll die Evolution selbst zum Stabilitätsmechanismus werden. Produktion wäre für Mikroorganismen nicht länger ein Nachteil, sondern eine Voraussetzung für Wachstum und Überleben.
Die Grundidee der wachstumsgekoppelten Bioproduktion ist einfach. Mikroorganismen sollen ein gewünschtes Produkt nicht „nebenbei“ herstellen, sondern sie sollen darauf angewiesen sein. Produktion wird damit zu einer biologischen Notwendigkeit für die Zelle. Forschende verändern den Stoffwechsel der Mikroorganismen gezielt so, dass Wachstum und Produktion untrennbar miteinander verbunden werden. Vereinfacht gesagt wird die Zelle in eine Situation gebracht, in der sie nur dann weiterleben oder wachsen kann, wenn gleichzeitig das gewünschte Molekül entsteht. „Bei der wachstumsgekoppelten Bioproduktion versuchen wir nicht mehr, die Evolution zu bekämpfen. Wir versuchen, sie für die Produktion arbeiten zu lassen“, erläutert Steffen Lindner den Clou.
Tatsächlich orientiert sich das Konzept an Mechanismen, die in der Natur längst existieren. Ein häufig genanntes Beispiel ist das Bierbrauen. Wenn Hefen ohne Sauerstoff wachsen, müssen sie bestimmte Stoffwechselprodukte wie Ethanol, also Trinkalkohol, herstellen und ausscheiden, um ihr internes chemisches Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Die Produktion von Alkohol ist hier keine freiwillige Zusatzleistung, sondern Voraussetzung dafür, dass der Stoffwechsel überhaupt weiterlaufen kann. Hefezellen, die Ethanol produzieren, können wachsen und sich vermehren. Nicht-produzierende Zellen geraten dagegen ins Hintertreffen oder überleben im Extremfall gar nicht.
Forschende auf der ganzen Welt nehmen sich dieses Prinzip zum Vorbild und übertragen es gezielt auf andere industrielle Prozesse. Mikroorganismen könnten dann beispielsweise Kunststoffvorstufen, Arzneistoffe, Lösungsmittel oder Plattformchemikalien herstellen, nicht trotz ihres Wachstums, sondern gerade wegen ihres Wachstums.
Dafür greifen die Forschenden tief in den Stoffwechsel der Zellen ein. Im ersten Schritt werden bestimmte Stoffwechselwege blockiert oder ausgeschaltet. Die Mikroorganismen verlieren dadurch eine essenzielle Fähigkeit, etwa die Herstellung eines wichtigen Zellbausteins oder die Möglichkeit, bestimmte Stoffwechselprodukte zu recyceln. Ohne diese Funktion gerät der Stoffwechsel ins Stocken: Die Zellen wachsen schlecht oder können gar nicht mehr überleben.
Anschließend wird ein neuer, künstlich entworfener Stoffwechselweg eingeführt, der genau diese fehlende Funktion wiederherstellt. Der entscheidende Punkt dabei: Dieser „Rettungsweg“ erzeugt gleichzeitig auch den gewünschten Zielstoff. Die Reparatur des Stoffwechsels und die Produktion werden also miteinander verknüpft. Die Zelle muss produzieren, um sich selbst am Leben zu halten. Manche Systeme koppeln die Produktion an einen ganz bestimmten Stoffwechselbaustein. Die Zelle kann dann etwa eine wichtige Aminosäure nur noch herstellen, wenn gleichzeitig das gewünschte Produkt entsteht. Andere Ansätze greifen noch grundlegender in den Zellstoffwechsel ein und koppeln die Produktion an globale Prozesse wie die Energiegewinnung oder den Elektronenhaushalt der Zelle. In solchen Systemen muss ein Teil des gesamten Stoffwechselflusses zwangsläufig durch den Produktionsweg laufen.
Für die industrielle Biotechnologie wäre das ein entscheidender Vorteil. Prozesse könnten dadurch deutlich länger stabil betrieben werden als bisher, möglicherweise über Wochen oder sogar Monate hinweg. Genau das gilt als Voraussetzung dafür, biologische Produktionssysteme wirtschaftlich konkurrenzfähig zur petrochemischen Industrie zu machen.
Gerade weil die wachstumsgekoppelte Bioproduktion so elegant wirkt, begegnen viele Forschende dem Konzept zunächst mit Skepsis. Kann ein Mikroorganismus wirklich dauerhaft zur Produktion „gezwungen“ werden? Führt das nicht zwangsläufig zu langsamem Wachstum, schlechten Erträgen oder instabilen Zellen? Und lässt sich ein derart künstlich umgebauter Stoffwechsel überhaupt industriell nutzen? Mit genau solchen Fragen beschäftigt sich auch ein Übersichtsartikel der Arbeitsgruppe um Steffen Lindner. Darin versuchen die Forschenden, einige der häufigsten Missverständnisse rund um das System einzuordnen.
Ein verbreitetes Vorurteil lautet etwa, dass wachstumsgekoppelte Systeme zwangsläufig langsam wachsen müssten. Schließlich kostet Produktion Energie. Tatsächlich zeigt die Natur jedoch, dass hohe Produktionsraten und effizientes Wachstum durchaus zusammenpassen können. Lena Hümmler, die im Berliner Team den Übersichtsartikel maßgeblich mitverfasst hat, nimmt gern die anaerobe Gärung beim Bierbrauen als Beispiel. Denn Hefen produzieren enorme Mengen Ethanol Gärungsprodukte und wachsen trotzdem erstaunlich effizient. „Entscheidend ist nicht, ob produziert wird, sondern das Design, also wie der Stofffluss im Stoffwechsel organisiert ist“, erläutert die Doktorandin. Ein weiteres Missverständnis betrifft die Zellteilung. Oft wird angenommen, dass die Produktion nur funktioniert, wenn sich die Mikroorganismen auch vermehren. Viele Designs koppeln die Produktbildung jedoch nicht direkt an die Zellteilung, sondern allgemeiner an die Stoffwechselaktivität der Zelle. Auch Zellen, die sich nicht mehr vermehren, müssen weiterhin Energie aufbringen, Membranen stabil halten oder Proteine erneuern. Solange dieser „Erhaltungsstoffwechsel“ aktiv bleibt, kann auch die gekoppelte Produktion weiterlaufen. Auch die Sorge, dass ein Großteil des Kohlenstoffs notwendigerweise in Biomasse statt ins Zielprodukt fließt, greift nach Ansicht der Berliner Forschenden zu kurz. Die Wachstumskopplung definiert zunächst nur einen garantierten Mindestfluss in Richtung des Produkts. Darüber hinaus lässt sich der Stoffwechsel zusätzlich optimieren, etwa durch das Ausschalten konkurrierender Reaktionen oder die Verstärkung besonders effizienter Produktionswege.
Trotzdem wäre es falsch, die Methode als universelle Wunderlösung darzustellen. In der Tat stehen Forschende noch immer vor erheblichen Herausforderungen. Viele Mikroorganismen besitzen hochflexible Stoffwechselnetzwerke, die sich nicht vollständig kontrollieren lassen. Immer wieder finden Zellen unerwartete Umwege, sogenannte metabolische Bypässe, mit denen sie die künstlich erzeugte Kopplung teilweise umgehen können. Hinzu kommt, dass viele industrielle Wunschorganismen noch vergleichsweise schlecht verstanden sind. Für sie fehlen geeignete genetische Werkzeuge oder präzise Stoffwechselmodelle.
Auch die praktische Umsetzung ist oft komplizierter als die Theorie. Nicht jeder synthetische Stoffwechselweg liefert sofort genügend Stofffluss, um das Wachstum zuverlässig zu tragen. Häufig wachsen die veränderten Mikroorganismen tatsächlich anfangs nur sehr langsam oder gar nicht. Auch hier machen sich Forschende jedoch die Evolution zunutze. Die Kulturen werden über viele Generationen hinweg unter Selektionsdruck gehalten. Dabei entstehen fortlaufend zufällige Mutationen und einige davon verbessern tatsächlich den neuen Stoffwechselweg. Die Mikroorganismen passen sich schrittweise an die künstlich geschaffene Situation an und optimieren ihren Stoffwechsel evolutionär. Dieser Ansatz wird als adaptive Laborevolution bezeichnet. Er hilft dabei, mikrobielle Produktionswege stabiler und effizienter zu machen, selbst wenn sie zu Beginn noch nicht optimal funktionieren.
Die wachstumsgekoppelte Bioproduktion ist deshalb weder reine Zukunftsvision noch bereits fertige Industrietechnologie. Vielmehr entsteht hier gerade ein Forschungsfeld, das versucht, Evolution, Stoffwechselphysiologie und industrielle Verfahrenstechnik neu zusammenzudenken, mit dem Ziel, biologische Produktion langfristig robuster, effizienter und nachhaltiger zu machen.
Noch steckt die wachstumsgekoppelte Bioproduktion überwiegend in Forschungslaboren und Pilotanlagen. Doch das Feld entwickelt sich derzeit mit bemerkenswerter Geschwindigkeit. Neue genetische Werkzeuge wie CRISPR, immer präzisere Stoffwechselmodelle und leistungsfähige Computeralgorithmen ermöglichen heute Eingriffe in den Zellstoffwechsel, die vor wenigen Jahren kaum denkbar gewesen wären. Gleichzeitig wächst das Interesse der Industrie, nicht zuletzt, weil stabile kontinuierliche Prozesse als entscheidender Schlüssel gelten, um biobasierte Produktion wirtschaftlich konkurrenzfähig zu machen. So ist beispielsweise die Wacker Chemie GmbH zusammen mit dem Team von Steffen Lindner an einem Forschungsprojekt beteiligt, in dem sie Methoden zur bakteriellen Gewinnung einer wertvollen Aminosäure aus CO2 testen. „Die wachstumsgekoppelte Bioproduktion nutzen wir in der Industrie bisher noch nicht“, erklärt Dr. Carsten Bornhövd, Biochemiker bei Wacker. „Aber wir sehen darin großes Potenzial, gerade wenn man das System als Plattform denkt.“
Dabei geht es längst nicht mehr nur um einzelne Spezialprodukte oder pharmazeutische Nischenanwendungen. Viele Forschende verfolgen inzwischen deutlich größere Ziele: Mikroorganismen sollen künftig Rohstoffe nutzen, die bislang kaum sinnvoll verwertbar waren, etwa Methanol, Industrieabgase, Kunststoffabfälle oder sogar direkt CO₂ aus der Atmosphäre. Die Vision dahinter sind flexible biologische Produktionsplattformen, die unterschiedlichste Chemikalien herstellen können, ohne auf fossile Rohstoffe angewiesen zu sein.
Gerade im Kontext der Bioökonomie gilt das als entscheidender Schritt. Denn eine nachhaltige Industrie braucht nicht nur klimafreundliche Energiequellen, sondern auch neue Wege, um Kohlenstoff in Chemikalien, Materialien oder Kraftstoffe umzuwandeln. Mikroorganismen könnten dabei eine ähnliche Rolle übernehmen wie heute Crackanlagen und Raffinerien in der Petrochemie, nur auf biologischer Basis.
Ob diese Vision tatsächlich Realität wird, ist noch offen. Manche Hürden sind noch nicht überwunden und nicht jedes Konzept aus dem Labor lässt sich problemlos in industrielle Maßstäbe übertragen. Dennoch verändert die wachstumsgekoppelte Bioproduktion bereits heute die Art, wie Forschende über biologische Produktion nachdenken. Statt Evolution als Problem zu betrachten, wird sie zunehmend zum Werkzeug. Nicht gegen die Natur zu arbeiten, sondern ihre Prinzipien gezielt auszunutzen, genau darin könnte einer der entscheidenden Unterschiede der nächsten Generation industrieller Biotechnologie liegen.
von Hanna Berger
Quellen
- Hümmler, Lena M., et al. (2025) „Resolving misconceptions and constraints in growth-coupled bioproduction.” Current Opinion in Biotechnology 96, 103388. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2025.103388
- Schulz-Mirbach H., et al. (2025) „Escherichia coli selection strains for growth-coupled metabolic engineering.” Trends Biotechnol. 44(1), 92-100. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2025.06.015
